Kürzlich zeigte die offizielle Website der NMPA, dass Zhejiang CDMO Pharmaceutical einen Antrag auf die Vermarktung von Crisaborol-Salbe als Generikum (Kategorie 4) eingereicht hatte und dieser vom Center for Drug Evaluation (CDE) angenommen wurde. Derzeit hat nur das ursprüngliche Forschungspharmaunternehmen Pfizer die Vermarktung der Crisaborol-Salbe in China zugelassen, und kein anderes Unternehmen hat die Genehmigung zur Herstellung von Generika der Crisaborol-Salbe erhalten.
Das Rennen um das erste Generikum Crisaborol
Crisaborol ist ein neuartiger niedermolekularer, nichtsteroidaler, nichthormoneller Phosphodiesterase-4-Hemmer (PDE-4), der ursprünglich von Anacor entwickelt wurde. Im Jahr 2016 erwarb Pfizer Anacor für 5,2 Milliarden USD und erhielt damit Zugang zu Crisaborol usw. Im selben Jahr wurde Crisaborol von der FDA (Markenname: Eucrisa) zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (AD) ab 2 Jahren zugelassen.
In China wurde Crisaborolsalbe 2019 in die zweite Charge dringend benötigter neuer Medikamente aus dem Ausland aufgenommen. Im Juli 2020 wurde Crisaborol von der NMPA für die Vermarktung in China zugelassen. Die Indikation ist die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit bei Patienten ab 2 Jahren. Damit ist es der erste in China zugelassene nichtsteroidale PDE-4-Hemmer. Im August 2023 erhielt Crisaborolsalbe die Zulassung für eine neue Indikation und wurde auf Patienten ab 3 Monaten ausgeweitet.
Neben Pfizers zugelassenemCrisaborolSalbe, kein anderes inländisches Unternehmen hat die Vermarktung zugelassen. Das Patent für den Kernbestandteil von Crisaborol läuft jedoch im Jahr 2026 aus. Derzeit haben viele inländische Pharmaunternehmen Zulassungsanträge für die Vermarktung von Generika der Crisaborol-Salbe eingereicht, darunter Nanjing Wanrong Jiancheng Pharmaceutical, Qilu Pharmaceutical, Hangzhou Solipharma, Zhejiang Gaozhi Pharmaceutical, Jiangxi Kerui Pharmaceutical und Jiangsu Wangao Pharmaceutical. Es bleibt ungewiss, wer in Zukunft die erste Zulassung für ein Generikum erhält.
PDE-4-Inhibitor-F&E-Landschaft in China
Aufgrund der enormen potenziellen Marktnachfrage nach Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer hat diese „profitable Aussicht“ in China eine Welle von Forschung und Entwicklung für PDE-4-Hemmer ausgelöst. Indem sie den Abbau von intrazellulärem zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) hemmen und dessen Konzentration in den Zellen erhöhen, regulieren PDE-4-Hemmer die Konzentration proinflammatorischer Zytokine und unterdrücken so Entzündungsreaktionen. Sie haben eine erhebliche klinische Bedeutung und Bedeutung bei der Behandlung von Immun- und Entzündungskrankheiten, darunter Alzheimer und Psoriasis.
Derzeit sind in China nur zwei PDE-4-Hemmer für den Vertrieb zugelassen: Crisaborol von Pfizer und Apremilast von Amgen (von der NMPA im Jahr 2021 zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen). In China befinden sich etwa mehr als zehn PDE-4-Hemmer in der klinischen Entwicklungsphase.
Im Juni 2021 schloss Nuance Pharma eine Vereinbarung mit Verona Pharma, wonach Nuance Pharma die exklusiven Rechte an Verona Pharmas neuem, derzeit in der Entwicklung befindlichen dualen PDE3/4-Hemmer Ensifentrin (RPL554) erhält.
Der duale Hemmmechanismus von Ensifentrin ermöglicht es, dass es in einer einzigen Verbindung sowohl bronchodilatatorische als auch entzündungshemmende Wirkungen besitzt. Darüber hinaus kann Ensifentrin den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) aktivieren, der dabei hilft, die Schleimviskosität zu reduzieren und die ziliäre Schleimhautclearance zu verbessern, was potenzielle Anwendungen bei Mukoviszidose, Asthma und anderen Atemwegserkrankungen bietet.
In einer Phase-III-Studie zeigten die Ergebnisse, dass die Veränderung des durchschnittlichen FEV1-Bereichs unterhalb der Kurve (ein Lungenfunktionstestindikator) vom Ausgangswert bis Woche 12 in der Ensifentrin-Gruppe 94 ml betrug (P<0.0001), indicating that the study had reached its primary endpoint.
Im September 2021 gaben Innovent Biologics und UNION Therapeutics gemeinsam bekannt, dass sie eine Einigung über Orismilast erzielt haben, UNIONs führenden Arzneimittelkandidaten zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, einen PDE-4-Hemmer, der sich derzeit in der klinischen Phase II befindet. Im Rahmen der Vereinbarung erhält Innovent die exklusiven Rechte für die Forschung, Entwicklung und Vermarktung von Orismilast in China. UNION erhält eine Vorauszahlung von 20 Millionen USD und hat Anspruch auf kumulierte Meilensteinzahlungen in Höhe von insgesamt bis zu 247 Millionen USD.
In einer klinischen Studie der Phase IIa zur Behandlung von atopischer Dermatitis zeigte Orismilast potenzielle Best-in-Class-Qualitäten (BIC) und zeigte dank einer innovativen Formulierung mit verzögerter Freisetzung überlegene entzündungshemmende Wirkungen und bessere Verträglichkeit. Es wird erwartet, dass es den ungedeckten Bedarf von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen deckt.
Im November 2022 gaben Jumpcan Pharmaceutical und Newsoara gemeinsam bekannt, dass sie vereinbart haben, bei den vereinbarten Indikationen zusammenzuarbeiten, wie z. B.PDE-4-Hemmerund Kombinationsprodukte von Newsoara auf dem chinesischen Festland. Im Rahmen der Vereinbarung wird Jumpcan Pharmaceutical eine Vorauszahlung von höchstens 180 Millionen RMB und Entwicklungsmeilensteinzahlungen von höchstens 12,125 Millionen USD usw. leisten.
Im Oktober 2023 gaben Livzon und Lansson gemeinsam die Unterzeichnung eines Patent- und Technologietransfervertrags in Großchina für das von Lansson entwickelte LS21031 bekannt. LS21031 ist ein innovativer und hochselektiver allosterischer PDE-4-Modulator, der von Lansson entwickelt und im März 2023 in China für den klinischen Einsatz mit der Indikation Depression zugelassen wurde.
Gemäß der Vereinbarung erhält Livzon die entsprechenden Technologien, während Lansson eine Vorauszahlung von 15 Millionen RMB erhält und in Zukunft außerdem eine Entwicklungsmeilensteingebühr von höchstens 70 Millionen RMB sowie eine Verkaufsmeilengebühr von 80 Millionen RMB erhalten kann.
PDE-4-Hemmer haben als Arzneimittel der nächsten Generation zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen hervorragende klinische Ergebnisse erzielt. Der Forschungs- und Investitionsboom in diesem Bereich hält im In- und Ausland an. Darüber hinaus wird der Wettbewerb auf dem Generikamarkt durch das Auslaufen einiger Arzneimittelpatente immer härter. In Zukunft wird der Kampf um den PDE-4-Markt hart umkämpft sein.
Primäres Referenzmaterial:
1, https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.
2,Luelmo J, Gratacós J, Martínez-Losa MM, et al. Ein Bericht über 4 Jahre Erfahrung einer multidisziplinären Abteilung für Psoriasis und Psoriasis-Arthritis[J]. Reumatología Clínica (englische Ausgabe), 2014, 10(3): 141-146.
3, Torre Alonso JC, et al. Expertenempfehlungen für den Einsatz von Apremilast bei Psoriasis-Arthritis. Reumaton Clin (Engl Ed). 2022 Mai 7:S2173-5743(22)00092-2.
Über den Autor:
Xiaobin
Xiaobin hat einen Masterabschluss in Pharmazie und arbeitet derzeit als Mitarbeiterin im öffentlichen Gesundheitswesen. Sie muss sich jeden Tag durch die komplizierten und komplexen Daten navigieren und hat dabei ein Gefühl der Bedeutungslosigkeit. Gleichzeitig freut sie sich, die goldene Zeit der Entwicklung der chinesischen Biopharmaindustrie mitzuerleben. Ich hoffe, gemeinsam mit allen zu lernen und mich zu verbessern.