Während der Wettbewerb bei herkömmlichen Generika bereits ein roter Ozean ist, können Unternehmen mit lang wirkenden Injektionen, die einzigartige klinische Vorteile, hohe technische Hürden und eine hohe Wertschöpfung aufweisen, den homogenen Wettbewerb weitgehend vermeiden. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der Forschung, Entwicklung und Industrialisierung ist die Zahl der Akteure im nationalen und globalen Bereich jedoch noch nicht explosionsartig angestiegen, und der Weg der lang wirkenden Injektionen geht weiter.
01 Weit verbreitet in der klinischen Praxis
Als komplexe Formulierung, langwirksamInjektionsmittelsind eine Klasse lang wirkender Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, bei denen eine ausreichende Menge des Arzneimittels in den Körper injiziert und langsam freigesetzt wird, damit das Arzneimittel weiterhin eine Behandlung bewirken kann. Im Vergleich zu herkömmlichen Darreichungsformen reduzieren lang wirkende Injektionen Schwankungen der Arzneimittelkonzentration und erreichen eine gleichmäßige Arzneimittelfreisetzung, während sie gleichzeitig die Compliance der Patienten verbessern, indem sie die Häufigkeit der Dosierung reduzieren, was sie ideal für die Behandlung chronischer Erkrankungen (wie Schizophrenie, Alkohol- oder Opioidmissbrauch) macht, die eine häufige Wiederholungsdosierung erfordern. Da lang wirkende Injektionen zum parenteralen Verabreichungssystem gehören, können sie außerdem den First-Pass-Effekt des Magen-Darm-Trakts vermeiden, die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verbessern und andere Nebenwirkungen wie Leber- und Nierentoxizität reduzieren, was breite klinische Anwendungsaussichten bietet.
Darunter werden lang wirkende Injektionen seit vielen Jahren im Bereich psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt, und das erste lang wirkende intramuskuläre Antipsychotikum Fluphenazin Enantat wurde 1966 zugelassen. Antipsychotika mit langer Wirkungsdauer sind Präparate auf Ölbasis, bei denen eine ausreichende Dosis des Arzneimittels mit einer öligen Flüssigkeit kombiniert wird, um eine ölige Lösung oder Injektionssuspension herzustellen, und das Antipsychotikum wird verestert, um ein Prodrug zu bilden, das eine deutlich erhöhte Löslichkeit im injizierbaren Öl aufweist. Sobald das in einem öligen Träger gelöste Arzneimittel in den Muskel injiziert wird, bildet es an Ort und Stelle ein kleines Reservoir, aus dem das Arzneimittel langsam freigesetzt wird.
Antipsychotikum der zweiten Generation mit langer WirkungsdauerInjektionenwirken, indem sie die Aktivität der Chemikalien Dopamin D2 und Serotonin (5-HT2A-Rezeptoren) blockieren als typische Antipsychotika und sind selektiver für das limbische System des Mittelhirns als für das Striatumsystem, wodurch weniger Pyramidensyndrom verursacht wird. Zu den Antineurologika der zweiten Generation gehören Benzodiazepine (Clozapin, Quetiapin, Olanzapin) und Benzisooxazole (wie Risperidon, Ziprasidon), darunter die langwirksamen Formulierungen Risperidon-Mikrokügelchen, Paliperidonpalmitat, Aripiprazol und Olanzapin, die alle seit vielen Jahren auf dem Markt sind und seit einiger Zeit nicht einmal mit Generika konkurrieren.
Neben jahrzehntelanger umfassender klinischer Anwendung im Bereich psychiatrischer Erkrankungen haben langwirksame Injektionen auch im Bereich der Tumorbekämpfung, HIV und anderer Krankheiten große Erfolge erzielt, insbesondere Cabenuva, das in den letzten Jahren zugelassen wurde und das erste von der FDA zugelassene vollständige Injektionsschema für HIV-infizierte erwachsene Patienten ist. Das zugelassene Schema wird einmal im Monat verabreicht. Das Medikament besteht aus Rilpivirin und Cabotegravir. Rilpivirin ist ein oraler, nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor. Cabotegravir ist ein Integrase-Inhibitor, der die Integration viraler DNA in das Genom menschlicher Immunzellen hemmt. Die Zulassung von Cabenuva stellt auch den Beginn der Ära der langwirksamen HIV-Behandlung dar. Derzeit werden drei- und sechsmonatige langwirksame HIV-Injektionen entwickelt. Darüber hinaus haben langwirksame Injektionen großes Potenzial bei der Behandlung chronischer Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer gezeigt, aber es wird einige Zeit dauern, bis dies bestätigt ist.
02 Marktgröße für Langzeitinjektionen
Den Daten zufolge wird der weltweite Markt für langwirksame Injektionen voraussichtlich von 1,06 Milliarden US-Dollar im Jahr 2023 auf 4,62 Milliarden US-Dollar im Jahr 2035 wachsen, was einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 13,1 % entspricht. Obwohl die Marktaussichten gut sind und die Konkurrenz noch lange nicht das Rote Meer erreicht hat, sind die technischen Hürden für langwirksame Injektionen hoch und es gibt hohe Anforderungen an Hilfsstoffe, Prozesstechnologie und kommerzielle Produktionskapazität in der pharmazeutischen Forschung, und es ist schwierig, die ursprünglichen Patente zu durchbrechen und nachgeahmt zu werden.
Anders als bei oralen Darreichungsformen ist es bei lang wirkenden Injektionen schwierig, die physiologische Umgebung in vitro zu simulieren, und es ist äußerst schwierig, die Absorptionseigenschaften von lang wirkenden Injektionen in vivo anhand von In-vitro-Wirkstofffreisetzungskurven vorherzusagen. Gleichzeitig können bei lang wirkenden Injektionen mit komplexen Präparatstrukturen wie polyzystischen Liposomen, Mikrokügelchen usw. kleine Änderungen im Produktionsprozess oder in der Produktionsumgebung zu Änderungen der Mikrostruktur des Präparats und der Mikroverteilung des Arzneimittels im Präparat führen, was zu großen Unterschieden zwischen den Chargen führt; außerdem ist der Herstellungsprozess dieser Art von Präparaten schwierig, linear zu skalieren, und die Produktionslinie ist meist eine personalisierte Anpassung. Darüber hinaus werden die vorhandenen Trägermaterialien mit verzögerter Freisetzung immer noch von PLGA dominiert, und aufgrund der Abbaueigenschaften von PLGA weisen einige Präparate eine Arzneimittelfreisetzungskurve vom Typ „S“ auf, d. h. sie besteht aus einer plötzlichen Freisetzungsperiode, einer verzögerten Freisetzungsperiode und einer Arzneimittelfreisetzungsperiode, was ebenfalls große Herausforderungen für die Vorhersage der Arzneimittelfreisetzung und der Absorptionseigenschaften in vivo mit sich bringt.
Am Beispiel der Mikrosphärenpräparation werden häufigMikrokugelZu den Herstellungsmethoden zählen Emulsionsverflüchtigung, Phasentrennung, Sprühtrocknung, Aushärtung durch Aussalzen usw., aber der frühe Mikrokügelchenprozess ist mit Einschränkungen verbunden, wie beispielsweise Materialverlust, schlechte Kontrolle der Mikrokügelchenpartikelgröße, geringe Produktionseffizienz, niedrige Einkapselungsrate oder geringe Reproduzierbarkeit. Derzeit umfasst die relativ neue Technologie zur Herstellung von Mikrokügelchen zusammengesetzte Mikrokügelchen, die Methode der überkritischen Flüssigkeit, die Membranemulgierungstechnologie usw., die in Bezug auf Herstellungsrate, Einkapselungseffizienz, Wiederholbarkeit von Charge zu Charge, Stabilität usw. besser sind und die Schwierigkeiten bei der Herstellung von Mikrokügelchen wie hitzeempfindlichen und flüchtigen Medikamenten lösen. Es ist jedoch zu beachten, dass lang wirkende Injektionen oft kundenspezifische Produktionsgeräte erfordern und die Werkstattinvestition relativ hoch ist, die anwendbaren Technologien für verschiedene Medikamente unterschiedlich sind und der Debuggingprozess verschiedener Parameter kompliziert ist, sodass es schwierig ist, die lineare Verstärkung lang wirkender Injektionen bis zu einem gewissen Grad industrialisieren zu können. Dies ist auch einer der Gründe, warum viele Pharmaunternehmen lang wirkende Injektionen scheuen.
Aus dem oben Gesagten ist nicht schwer zu erkennen, dass die lange Entwicklungszeit, das komplexe Design pharmazeutischer und klinischer Studien und die kundenspezifischen Herstellungsanforderungen langwirkende Injektionspräparate auch zu einer Investition mit hohen Hürden, hohem Risiko und hoher Rendite machen. Obwohl die Gründung inländischer Unternehmen relativ spät erfolgte, sind eine Reihe herausragender Unternehmen, vertreten durch Luye, Hengrui und CSPC, entstanden und haben hervorragende Ergebnisse bei der Entwicklung langwirkender Injektionspräparate erzielt. Insbesondere die von Luye entwickelte Risperidon-Mikrosphären-Injektion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde letztes Jahr von der FDA zugelassen und ist damit das erste komplexe Präparat eines Pharmaunternehmens auf dem chinesischen Festland, das von der FDA nach dem 505b(2)-Verfahren zugelassen wurde. Der Bereich langwirkender Injektionspräparate ist immer noch ein Blue-Ocean-Markt, und es wird erwartet, dass mehr Pharmaunternehmen daran teilnehmen, um seinen klinischen Wert und Marktwert zu realisieren.